Die broers voer die verbode alchemiese tegniek van menslike transmutasie uit in 'n poging om haar op te wek wanneer Trisha aan die plaag sterf. As gevolg hiervan het die transmutasie 'n terugslag en volgens regsverandering is die linkerbeen en Alphonse se hele liggaam van Edward verwoes. Edward verloor sy regterarm om Alphonse se siel te red, en bind dit met 'n bloedseël in 'n wapenrusting. Roy Mustang nooi Edward uit om 'n metode te word om Alphonse se liggaam te herstel wat deur 'n Staatsalkemis ondersoek moet word. Edward seëvier en word die naam volgens sy prostetiese ledemate, die Fullmetal Alchemist.
Drie jaar later soek die Elrics na die legendariese Philosopher's Stone om hul doelwitte te verwesenlik. Marcoh stuur sy aantekeninge om deur hulle te vind, maar hulle leer die wesenlike faktor om die steen regtig menslike offers te maak. Die maat van Mustang, Maes Hughes, doen hul navorsing, maar word met 'n vermomde afguns doodgeskiet omdat hy die strategieë van die Homunculi gevind het.
Die Elrics, wat Izumi gesien het, het geleer dat menslike transformasie deur haar op haar doodgebore kind uitgevoer is. Die skelm homunculus hebsug vang Alphonse vas, maar word gered deur Amestris se president, King Bradley, wat wys dat hy funksioneer as homunculus Wrath. Gierigheid word dus afgesmelt en binne die oorsprong Vader van die Homunculi herabsorbeer. Winry en die Elrics keer terug na Central City om saam met Hughes te gaan, maar leer van sy heengaan. Luitenant Maria Ross is opgestel vir Hughes se moord, maar word blykbaar deur Mustang vermoor. Edward verneem egter dat Ross se vertrek op die planke gebring is sodat sy deur Mustang van die Verenigde State na Xing gesmokkel kan word, gehelp deur die Xingese prins Ling Yao. Hohenheim word met Edward herenig, maar verag hom vir sy lang afwesigheid in die huis.
Namate die verhaal vorder, word die protagoniste herhaaldelik met die Homunculi teëgekom. Mustang maak wellus dood; Mustang en Ling vang die vraatsug, maar hy verteer uiteindelik Envy in sy nek, en Edward, Lingagtige buik. Gluttony neem Alphonse om Vader te ontmoet, maar Ling verander regs in 'n homunculus, spesifiek die nuutste avatar van hebsug, wanneer die ander uit die maag van die vraat ontsnap. Die Elrics word vrygelaat om hul strewe voort te sit mits Vader nie deur hulle teëgestaan word nie.
Generaal Olivier Armstrong, wat 'n ondergrondse tonnel onder Briggs opspoor, het gevind dat Father and the Elrics 'n nasionale transmutasiegroep op die been gebring het en is van plan om sy burgers te gee sodat hy in staat is om op te vaar na godheid. Gierigheid herstel verraai die herinneringe van Vader en sy vorige self, saam met After en Edward, die kimera-volgelinge van Kimblee Hohenheim. Hohenheim openbaar aan sy seuns individueel dat hy nie sterflik is nie, wat deur Vader vierhonderd jaar gelede regs in 'n lewende klipsteen verander is.
Die beloftedag het aangebreek en Vader berei hom voor om sy strategie te begin met 'n verduistering en diegene wat probeer het om menslike transformasie as sy offers wat noodsaaklik is. Die verskillende protagoniste bots met Vader se trawante, terwyl al die Homunculi verval. Na 'n gedwonge Mustang, sowel as die Elrics, Izumi, Hohenheim word versamel as die oorsaak dat pa die nasionale transmutasie aktiveer. Nietemin aktiveer Scar en Hohenheim die Amestriërs om deur teenmaatreëls gered te word. Gierigheid word deur Vader verwoes, alhoewel pa bo die grond in die gesig staar waar die protagoniste hom beveg om sy Philosopher's Stone te vernietig.
Alphonse, wie se wapenrusting heeltemal verwoes is deur die laaste konflik teen Vader, gee sy gees om die regterarm terug te kry, wat weer Vader se klip verwoes en hom terugstuur na die eteriese Poort van Waarheid van Edward. Edward verloor sy vermoë om alchemie te doen om siel en Alphonse se liggaam te herstel. Hohenheim sien die graf waar hy sterf met 'n grynslag van Trisha.
